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浙江高校發現紅斑狼瘡免疫失衡新機制 為治療提供靶點

2024-01-18 09:06:51

  中新網杭州1月17日電(謝盼盼 黃琳 金鑫俊)1月17日,記者從浙江中醫藥大學獲悉,該?;A醫學院浙江省中醫免疫風濕重點實驗室溫成平教授、章云副研究員團隊在國際著名學術期刊發表研究型論文,首次揭示擬泛素化(neddylation)修飾調控系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)發生的關鍵機制,并為SLE的治療提供了新的潛在靶點。

  SLE屬于一類重大難治性的自身免疫性疾,中國的患者總數位列全球第一。2023年,年僅57歲的香港演員周海媚因去世,據媒體稱她在1998年確診患有紅斑狼瘡。她的去世,讓紅斑狼瘡這個名詞一時在網上刷屏了,相關詞條也沖上熱搜。

  據了解,自身免疫系統失衡引起的大量高滴度自身抗體的出現及免疫復合物(CIC)的沉積是SLE的主要理特點,當前臨床上雖有生物制劑的應用,但還是主要依靠激素或聯合免疫抑制劑治療,有一定療效,但容易導致情反復,且副作用多,因此尋找新的SLE治療靶點意義重大。

  該?;A醫學院浙江省中醫免疫風濕重點實驗室溫成平教授、章云副研究員團隊在國際著名學術期刊Signal Transduction and Targeted Therapy(一區TOP)發表了題為“Neddylation is a novel therapeutic target for lupus by regulating double negative T cell homeostasis”的研究型論文,該論文首次揭示擬泛素化(neddylation)修飾調控系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)發生的關鍵機制,并為SLE的治療提供了新的潛在靶點。

  團隊從《素問·生氣通天論》所載“陰平陽秘,精神乃治,陰陽離決,精氣乃絕”得到啟發,認為陰陽失衡是導致SLE免疫系統紊亂的關鍵機。雙陰性T細胞(Double-negative T cells, DN T cells)在狼瘡人體內的積累導致免疫系統陰陽失衡引發免疫系統的異常激活是狼瘡發生的重要因素。

  團隊首先發現利用neddylation通路特異性抑制劑MLN4924處理可以顯著降低狼瘡小鼠死亡率、緩解小鼠狼瘡表型并伴隨著DN T細胞的積累減少;在此基礎上構建了T細胞中特異性缺失Ube2m(neddylation修飾的關鍵酶,Ube2m的缺失會導致neddylation修飾被抑制)的自發狼瘡小鼠,研究發現Ube2m在T細胞中的缺失顯著緩解了狼瘡表型,流式分析顯示Ube2m的缺失促進了DN T細胞的凋亡,減少其在機體的積累。

  為闡明neddylation調控DN T細胞凋亡的機制,團隊利用蛋白組學尋找neddylation下游的靶點蛋白,發現促凋亡蛋白Bim的表達在Ube2m敲除的DN T細胞中顯著升高,經實驗驗證發現neddylation的失活通過抑制Cullin1的neddylation修飾阻斷Bim的蛋白泛素化降解從而使其在DN T細胞中顯著富集,促進DN T細胞的凋亡。

  靶向Neddylation調控DN T細胞穩態治療狼瘡的機制。浙江中醫藥大學供圖

  為了明確抑制neddylation是否通過上調Bim蛋白水平治療狼瘡,團隊構建了T細胞中Ube2m缺失Bim缺失的自發狼瘡小鼠,發現Bim的缺失可以逆轉Ube2m敲除導致的狼瘡情緩解及DN T細胞的凋亡。

  團隊在臨床水平驗證也同樣發現,與正常人對比,狼瘡人外周血DN T細胞比例顯著升高并伴隨著Bim依賴的DN T細胞凋亡減少;而抑制neddylation通路可以促進人Bim依賴的DN T細胞凋亡增加,進而減少其在機體的積累。

  本研究首次揭示了neddylation修飾在SLE中的作用,并闡明了靶向neddylation通路調控雙陰性T細胞穩態治療SLE的機制,為SLE的治療提供了新的思路。該方向的研究還在持續深入,將為中醫通過調整陰陽平衡來恢復自身免疫系統穩態提供更多科學依據。

  本研究得到了國家自然科學基金區域創新發展聯合基金、面上項目等的資助。浙江中醫藥大學為第一作者單位和第一通訊單位,章云副研究員、杜麗君博士和王晨茜碩士為本文的共同第一作者,溫成平教授、呂力為教授、黃琳副研究員為共同通訊作者。此外,何志興、謝志軍研究員,江張勝、段青池、李依萍同學及浙江大學孫毅教授也為共同作者。(完)

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